تأسّست سانت لويس عام 1764 م على أيدي الفرنسيّين، الذين استقرّ معظمهم في الجزء الشّرقيّ من المدينة، وقد تنازل الفرنسيّون عنها للإسبان؛ وذلك بعد حرب السّبع سنوات، ولكن بقيت سانت لويس تحت حُكم المملكة المتّحدة (بريطانيا العُظمى)، بينما كان الإسبان يمارسون حُكماً إداريّاً على أراضيها، وذلك حتّى عام 1803م. وبعدما حصلت الولايات المتّحدة على سانت لويس، بنت ميناءً رئيسيّاً على نهر المسيسيبّي. وقد أُقيمت فيها دورة الألعاب الأولمبيّة لعام 1904م.